Original versus Genericum - Der kleine Unterschied

Original versus Genericum/ Prof.Dr. med. Michael A. Überall
Sicherheit und Wohlergehen der Patienten oder Kostenminimierung? Was meinen Sie?

Einerlei oder zweierlei - Generika & Originalprodukte in der Therapie!

 

Im Rahmen der Gesundheitsreform 2007 spielt die wirtschaftliche Verordnungs-weise von Arzneimitteln aus Sicht des Bundesgesundheitsministeriums und seiner Experten zur Erreichung der angestrebten Kosteneinsparungen eine zentrale Rolle. Um dies zu gewährleisten sollen Ärzte für jeden Behandlungs-/Verordnungsfall das preisgünstigste wirksame Medikament verordnen bzw. im Falle chronisch Kranker laufende Therapien auf das preisgünstigste Medikament - meist ein so genanntes Generikum - umstellen.

 

In diesem Zusammenhang stellt sich immer wieder die Frage, ob Generika und Originalpräparate in ihrer Wirkung wirklich identisch sind oder nicht. Fest steht und Fakt ist, dass bei beiden (meist) nur der Wirkstoff identisch ist. Trotz identischem Wirkstoffgehalt können Original und Generikum aber eine unterschiedliche therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit besitzen, die bei aller Euphorie um das - gerade von Gesundheitsökonomen viel beschworene - Einsparpotenzial im jeweiligen Behandlungsfall und insbesondere bei Langzeittherapien chronisch Kranker berücksichtigt werden müssen.

 

Original oder Nachahmer - was sind Generika?

 

Unter einem Generikum (Mehrzahl ist "Generika") versteht man ein Fertigarznei-mittel, das den gleichen Wirkstoff enthält wie das Originalprodukt. Während das Original den ursprünglich vom Hersteller durch Forschung und Entwicklung gefundenen Wirkstoff enthält, soll ein Generikum einen, dem Originalprodukt gleichwertigen therapeutischen Effekt erzielen, dessen Nachweis aus Kosten-gründen als Analogieschluss auf der Grundlage laborchemischer Untersuchungen (der Überprüfung der so genannten "Bioäquivalenz") erfolgt.

 

Möglich wird die Vermarktung eines Generikums dadurch, dass der vom Gesetzgeber gewährte Patentschutz auf das Originalprodukt nach einigen Jahren abläuft. Danach kann jeder andere pharmazeutische Hersteller den Wirkstoff unter einem anderen Namen auf den Markt bringen.

 

Das Generika-Konzept - Zulassung von Original und Generikum

 

Der Gesetzgeber schreibt aus Gründen der Arzneimittelsicherheit sehr umfangreiche Prüfungen vor, wenn ein neues Präparat auf den Markt kommen soll. Die Untersuchungen beginnen mit einer isolierten Substanz und ihrer Wirkung auf andere Moleküle (körpereigene Enzyme usw.). Die Entdeckung einer unerwünschten Wirkung bedeutet das "Aus" für eine Weiterentwicklung. Wenn sich keine negativen Substanzeigenschaften gezeigt haben, folgen die klinischen Studien der Phasen I-II. Hier werden Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit ausführlich untersucht. Erst ganz zum Schluss wird das Präparat an einer größeren Gruppe von Patienten (Tieren) erprobt. Bis zu diesem Zeitpunkt sind schon viele mögliche Risiken ausgeschlossen und die Studien haben das Ziel die so genannte therapeutische Wirksamkeit des Produktes im praktischen Alltag nach zu weisen..


Der erfolgreiche Abschluss aller dieser Studien ist die Voraussetzung für die gesetzliche Zulassung eines neuen Arzneimittels (= Originalprodukt). Dieser Weg bis zur Zulassung dauert oft Jahre. Die Kosten dafür sind enorm hoch und können wirtschaftlich nur dann aufgebracht werden, wenn sie über die anschließende Vermarktung des Produktes wieder erwirtschaftet werden.


Im Gegensatz zum Originalprodukt wird ein Generikum nur durch den Nachweis der so genannten Bioäquivalenz zugelassen. Dieser Nachweis beruht im Prinzip auf einer Vergleichsgabe von Original und Generikum an 12-25 gesunde Probanden und der nachfolgenden Analyse der Arzneistoffkonzentration in verschiedenen Blutproben. Verglichen mit dem kostenträchtigen und zeitaufwändigen Zulassungs-verfahren für Originalprodukte ist dieses Verfahren vergleichsweise unaufwändig, und preiswert.

 

Begriffsdefinitionen


Generika: Als Generika gelten Arzneimittel, die sich bezüglich ihres Wirkstoffes, ihrer Darreichungsform und ihrer Dosierung an ein bereits zugelassenes Original-präparat anlehnen.

 

Therapeutische Äquivalenz: Unter therapeutischer Äquivalenz versteht man ein innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil zweier Präparate. Der Nachweis der therapeutischen Äquivalenz ist aufwendig und wird seitens der Originalprodukte in Form eines umfangreichen, meist mehr-jährigen klinischen Studienprogramms erbracht werden. Aufgrund dieses sehr großen, aus Sicht der Generika-Hersteller unzumutbaren Aufwands wird der Nachweis der scheinbar vergleichbaren Wirkung für Generika in der Regel indirekt durch den Nachweis der sog. Bioäquivalenz geführt.

 

Bioäquivalenz: Unter Bioäquivalenz werden innerhalb gewisser, nach aner-kannten Methoden ermittelter Grenzen deckungsgleich verlaufende Plasmaspiegel-Kurven zweier Präparate verstanden. 

 

Bioäquivalenz statt therapeutische Äquivalenz

 

Wenn von zwei Präparaten, die den identischen Wirkstoff enthalten, die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven den gleichen Verlauf zeigen, kann davon ausgegangen werden, dass der Ort und die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes im Rahmen der zu erwartenden biologischen Streuung die gleichen sind. Die Präparate werden dann als bioäquivalent betrachtet. Unter der Annahme, dass die Konzentration des Wirkstoffs am Wirkort für die eigentliche Wirkung verantwortlich ist, kann davon ausgegangen werden, dass bei gleichem zeitlichem Verlauf des Wirkstoffs im Körper die gleiche therapeutische Wirkung wie mit dem Originalpräparat zustande kommt und somit auch die therapeutische Äquivalenz gegeben ist. Der Gesetzgeber akzeptiert demzufolge, dass, wenn der Hersteller eines Nachahmerpräparates Bioäquivalenz mit dem Originalpräparat zeigen kann, auch die therapeutische Äquivalenz grundsätzlich gegeben ist und somit keine neuen klinischen Studien durchgeführt werden müssen.

 

Kritisch anzumerken ist diesbezüglich, dass die Bioäquivalenz weder die Aufnahme des Wirkstoffes in das Zielgewebe (Organ) noch die Gewebegängigkeit untersucht. Auch besteht zwischen dem Wirkstoffgehalt des Blutes (und nur das wird beim Nachweis der Bioäquivalenz gemessen) und dem Wirkstoffgehalt des Organs, welches zu behandeln ist, nicht zwangsläufig ein Zusammenhang.

 

Drüber, drunter oder genau? - was bedeutet der 90% Vertrauensbereich?

 

Dass Originalprodukte und Generika nicht identisch im ursprünglichen Sinn des Wortes sind, ergibt sich aufgrund der gesetzlichen Vorgaben zur Zulassung der Generika. Die Pharmakokinetik einer Wirksubstanz (d.h. ihr Verhalten im menschlichen Körper) in einer bestimmten Formulierung ist nicht nur von Mensch zu Mensch (interindividuell) verschieden, sie unterliegt auch bei ein und demselben Menschen (intraindividuell) großen Schwankungen. Es ist folglich nicht zu erwarten, dass alle individuellen Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven von zwei Präparaten in einer Gruppe von Versuchspersonen deckungsgleich verlaufen. Die Behörden verlangen deshalb, dass der 90%-Vertrauensbereich (Konfidenz-intervall) für das Verhältnis kritischer pharmakokinetischer Größen (d.h. die maximal erreichte Wirkstoffkonzentration im Blut, die Zeit, bis zum Erreichen dieser Konzentration und die Fläche unter der sog. Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve; siehe Abbildung 1 unten) von Generikum und Originalpräparat zwischen 0,8 und 1,25 liegt. Ein Generikum kann also zu bis zu 20% niedrigeren und bis zu 25% höheren Plasmakonzentrationen führen als das Referenzpräparat.

 

Austauschbarkeit von Originalpräparaten durch Generika und umgekehrt?

 

Die beliebige Substitution (d.h. der Ersatz oder der Austausch) eines Originalpräparates durch ein Generikum beziehungsweise die Substitution eines Generikums mit einem anderen Generikum kann aus ökonomischer/ wirt-schaftlicher Sicht sinnvoll und erstrebenswert, aus medizinischen Gründen jedoch problematisch sein.

 

Irrungen und Wirrungen oder Verwechslung ausgeschlossen?

 

Grundsätzlich gilt es bei jeder Medikamentenverordnung der Patientensicherheit Beachtung zu schenken. Wenn viele Generika und ein Original auf dem Markt sind, hat nicht nur jedes Präparat einen anderen Phantasienamen und eine andere Verpackung, auch die Tabletten unterscheiden sich in Farbe, Form und Größe. Die einen sind weiß, andere rosa, die einen sind rund, andere drei- oder viereckig. Meist kann die Mehrzahl der verschiedenen wirkstoffidentischen Medikamente selbst vom behandelnden Arzt nicht mehr unterschieden werden. Unter diesen Umständen ist, vor allem wenn der Patient mehrere Medikamente nehmen muss und stets hin und her substituiert wird, die Gefahr der Verwechslung groß. Der Patient und Personen, die seine Medikamente herrichten, werden verunsichert, und die Compliance (d.h. die zur Erzielung eines optimalen Behandlungserfolges notwendige regelmäßige und konstante Medikamenteneinnahme) wird gefährdet und somit der Behandlungserfolg in Frage gestellt.

 

Eine beliebige Substitution eines Originalpräparates durch ein Generikum oder zwischen verschiedenen Generika sollte vermieden werden, da diese wegen dem Wirrwarr von Markennamen, Tablettenformen und -farben die Patienten verun-sichert und damit den Behandlungserfolg und die Patientensicherheit gefährdet.

 

Mehr oder weniger? - welche Konsequenzen haben Plasmakonzentrationen zwischen -20% und +25%?

 

Trotz des Nachweises der Bioäquivalenz stimmt die Bioverfügbarkeit eines Generikums (d.h. das Ausmaß, in dem es vom Körper aufgenommen und am Wirkort verfügbar ist) nur innerhalb gewisser Grenzen mit derjenigen des Originals überein. Darüber hinaus können verschiedene Generika - trotz ihrer pharma-kologischen "Vergleichbarkeit" mit dem Originalprodukt - untereinander erhebliche Unterschiede aufweisen (so kann z.B. das eine zu einer 20% niedrigeren und das andere zu einer 25% höheren Plasmakonzentration als das Original führen, wodurch sich zwischen den beiden genannten Generika bzgl. des Original-produktes Wirkstoffkonzentrationsunterschiede von bis zu 45% ergeben können). Diese aus pharmakologischer Sicht akzeptablen systematischen Abweichungen zwischen Original und Generikum können somit bei Medikamenten mit einer so genannten geringen therapeutischen Breite (d.h. bei Medikamenten bei denen die erwünschte Wirkung nur bei einer ganz bestimmten Konzentration im Körper eintritt und Abweichungen zu Wirkverlust oder unerwünschten Nebenwirkungen führen) klinisch außerordentlich relevant sein (siehe hierzu auch Abbildung 2 unten) und im Falle eines Präparatewechsels mit einem Wirkverlust im ungünstigsten Fall sogar mit arzneimittelbedingten unerwünschten Nebenwir-kungen einhergehen.

 

Aufgrund der mitunter deutlichen Unterschiede in der Wirkstofffreisetzung verschiedener Generika hat der Bundes-verband für Gesundheitsinformation und Verbraucherschutz bereits 2002 seine grundsätzlichen Bedenken bezüglich des Austauschs von Generika untereinander geäußert. Dringend abgeraten wird von einem abrupten Wechsel so genannter "Critical-Dose-Medikamente", d.h. von Medikamenten bei denen bereits geringe Änderungen der Wirkstoffkonzentration zu schwerwiegenden Änderungen des Krankheitsverlaufes führen können.

 

 

Das Gleiche ist nicht unbedingt immer das Selbe!

 

Weder die gleiche Wirkstoffzusammensetzung noch der zeitlich ähnliche Verlauf der Konzentrationskurve im Plasma ist ein wirklicher Beweis dafür, dass ein Generikum dieselbe Wirksamkeit wie das Originalprodukt besitzt, denn die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels wird durch mehrere Faktoren wie Freisetzung des Wirkstoffs, Resorbierbarkeit, Konzentration am Wirkort, Verstoffwechselung und Ausscheidung bestimmt.

 

 

Wenn man ein Arzneimittel - zum Beispiel eine Tablette - schluckt, so gelangt diese über die Speiseröhre in den Magen und von dort in den Dünndarm. Dort strömt der Wirkstoff genau so wie die Nahrungsbestandteile durch die Zellmembranen der Dünndarmzellen und der Blutgefäße hindurch ins Blut hinein. Wie schnell und wie vollständig diese Aufnahme (Resorption) erfolgt, hängt unter anderem von der Molekülgröße und Fettlöslichkeit des Wirkstoffs ab.

 

 

Für die Wirkung eines Medikamentes ist es entscheidend, ob es den Weg aus dem Darm über die Leber in den Blutkreislauf bis zu seinem Wirkort unbeschadet übersteht oder nicht. Die Konzentration am Wirkort wird von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß bestimmt, mit der der Arzneistoff aus der Arzneiform freigesetzt, in die Blutbahn aufgenommen, im Körper verteilt und letztlich auch vom Körper wieder abgebaut und ausgeschieden wird. Bei Medikamenten bestimmt unabhängig vom eigentlichen Wirkstoff auch noch seine "Verpackung" (Galenik) wie lange das Medikament wirkt und wie der Wirkstoff freigesetzt wird.

 

 

Für Patienten mit anhaltenden Schmerzen z.B. ist es wichtig, dass das Schmerzmittel gleichmäßig und anhaltend wirkt. Ändert sich die "Verpackung" des Wirkstoffs, können sich auch die besonderen Eigenschaften eines Präparats ändern. In der Praxis heißt das, dass ein anderes Medikament dann möglicher-weise nicht ausreichend wirkt oder nicht in gleichem Maß verträglich ist.

 

 

Einfach oder komplex - ein Medikament ist mehr als sein Wirkstoff!

 

 

Weitere Probleme bzgl. des Wechsels von Originalpräparaten auf Generika bzw. von einem Generikum auf ein Anderes ergeben sich durch den Umstand, dass die verschiedenen in Frage kommenden Alternativen sich meist bzgl. der sog. pharmazeutischen Hilfsstoffe deutlich voneinander unterscheiden. Diese Hilfsstoffe erfüllen unterschiedliche Funktionen (Beeinflussung von Freisetzungsmenge, -geschwindigkeit und Aufnahme des Wirkstoffs; Beeinflussung von Zeitpunkt und Dauer des Wirkungseintritts; Beeinflussung von Dauer und Intensität der Wirkung; Erhöhung der Haltbarkeit; Verbesserung der Verträglichkeit problematischer Wirkstoffe; Verbesserung im Gebrauch; Verbesserung der Mischbarkeit von öligen und wässrigen Bestandteilen des Medikamentes; Füll- und Bindemittel; Fließ-regulierungsmittel; Aromastoffe; Farbstoffe; Lösungsvermittler;  Zerfallsbeschleu-niger; etc.) und können aufgrund ihrer Zusammensetzung für unterschiedliche Neben-/Wirkungen von Generikum und Originalmedikament auf den Patienten verantwortlich sein.

 

 

Zusammenfassung

 

 

Die Generika-Diskussion ist im Bereich der Humanmedizin vor dem Hintergrund der steigenden Kosten im Gesundheitswesen zu sehen. Generika sind aufgrund der viel geringeren Forschungs-, Entwicklungs- und auch Nachbeobachtungskosten deutlich preiswerter als die ihnen zugrunde liegenden Originalprodukte und bieten Perspektiven für eine Senkung der Arzneimittelkosten.

 

 

Bei Auswahl und Wechsel zwischen wirkstoffgleichen Medikamenten müssen Sicherheit und Wohlergehen des Patienten im Vordergrund stehen. Diese Kriterien haben Vorrang vor einer vordergründigen Kostenminimierung: wird ein Austausch von unzureichenden Kriterien oder Unwissen geleitet, so kann sich das Ziel der Kostenoptimierung ins Gegenteil verkehren.

 

 

Trotz nachgewiesener durchschnittlicher (Gruppen-) Bioäquivalenz (d.h laborche-mischer Ähnlichkeit), kann die therapeutische Vergleichbarkeit zwischen Original-produkten und Generika für den einzelnen individuellen Patienten wegen der großen zwischenmenschlichen Unterschiede hinsichtlich Wirkstoffaufnahme, -verteilung und -abbau nicht in jedem Fall als gegeben betrachtet werden, ebenso wenig wie für jeden Patienten die üblicherweise empfohlene Dosis angemessen ist.

 

 

Insbesondere bei chronisch kranken Patienten und stabilen Langzeittherapien sollten deshalb medizinisch unnötige Präparatewechsel vermieden werden.

 

 

Ist eine Umstellung von einem Originalpräparat auf ein Generikum bzw. von einem Generikum auf ein Anderes medizinisch indiziert, bzw. wird eine Umstellung aus nicht-medizinischen Gründen erzwungen, muss nicht nur der Behandlungsverlauf engmaschig überwacht, sondern auch Therapieerfolg und Verträglichkeit in jedem Einzelfall evaluiert werden um behandlungsbedingte Änderungen rechtzeitig erkennen zu können.

 

 Abbildung 1 / siehe Grafik unten 

 

Die Abbildung zeigt die drei kritischen Größen zur Beurteilung der so genannten Bioäquivalenz, d.h. der laborchemischen Vergleichbarkeit von Originalprodukten und Generika. Generika müssen für alle drei Parameter, d.h. die maximal gemessenen Wirkstoffkonzentrationen im Blut (Cmax), die Dauer bis zum Erreichen dieser Konzentrationswerte (Tmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (so genannte Area Under Curve = AUC) Werte innerhalb eines Bereichs zwischen 80-125% des Originalproduktes aufweisen um zugelassen zu werden.

 

Abbildung 2 / siehe Grafik  unten

 

Die Abbildung zeigt die hypothetischen mittleren Plasmakonzentrations-Zeitkurven für ein Originalprodukt und zwei Generika-Präparate (Mittelwerte und 95%- Vertrauensintervall). Im vorliegenden Beispiel bzgl. des zeitlichen Verlaufs der Wirkstoffkonzentrationen im Körper erfüllen beide Generika die gesetzlichen Anforderung der Bioäquivalenz im Vergleich zum Originalprodukt (linke Abbildung), unterscheiden sich jedoch untereinander deutlich und wären zueinander nicht bioäquivalent! So zeigt Generikum #2 verglichen mit Generikum #1 um bis zu 56% höhere (mittlere Abbildung) und Generikum #1 verglichen mit Generikum #2 um bis zu 36% niedrigere Spitzenkonzentrationen.

 

 

Da Wirkung und Verträglichkeit ganz wesentlich von der Verfügbarkeit eines Wirkstoffes im Körper abhängen, ist bei einem dosisäquivalenten Wechsel vom Originalpräparat auf das Generikum #1 mit einem Wirkungsverlust, bei einem entsprechenden Wechsel auf das Generikum #2 mit dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu rechnen. Deutlich stärker dürften die Wirksamkeits- und Verträglichkeitsunterschiede bei einem Wechsel von Generikum #1 zu #2 oder umgekehrt ausfallen, so dass in jedem Fall die Umstellungsphase engmaschig überwacht und sowohl Wirkung als auch Verträglichkeit kontinuierlich überprüft werden müssen.

PD Dr. med. Michael A. Überall

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Weiterführende Informationen zum Thema Generikum (Generika) bei Wikipedia

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Kommentare: 1
  • #1

    Birgit (Montag, 08 August 2016 15:16)

    Beitrag Original vs. Generikum: der Beitrag ist sehr gut, informativ und sehr gut erklärt.
    Nur: bzgl. Studie I Phase erfolgt schon am Menschen, siehe "Generika Konzept...", d.h. "Wenn sich keine negativen Substanzeigenschaften gezeigt haben, folgen die klinischen Studien der Phasen I-II. Hier werden Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit ausführlich untersucht. Erst ganz zum Schluss wird das Präparat an einer größeren Gruppe von Patienten (Tieren) erprobt." ist nicht korrekt, Versuche ab Studie Phase I nur am gesunden Probanden (Menschen), Erprobung am Tier erfolgt in klinischen Vorstudien (u.a. Toxikologie), der letzte satz dieses Absatzes sollte vorher genannt werden.